易瑞沙 特罗凯 WZ4002 BIBW2992 AP26113 克唑替尼肺癌靶向药加
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肺癌是严重威胁人类健康的重大疾病，非小细胞肺癌（NSCLC）则占所有类型肺癌的85%以上。
表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂易瑞沙（Gefinitib）和特罗凯（Erlotinib）等已在临床治疗非小细胞肺癌病人中获得巨大成功，但其耐药问题也日益突出，耐药的主要原因是EGFR T790M突变，约占耐药病人总数的50%。目前虽有第二代EGFR 非可逆抑制剂（Canertinib、Afatinib、Neratinib、Pelitinib等）进入临床试验，但这些分子对EGFRT790M突变体的选择性差，造成药物临床耐受剂量较低，在其最大耐受剂量（MTD）下，药物无法在体内达到其有效浓度而使得对多数耐药病人无效。多数临床试验也已被迫终止。
开发具有高特异性EGFR T790M突变体抑制剂已成为解决Gefitinib等药物临床耐药的一个重要策略，但进展缓慢。2009年，Nature杂志报道了第一个选择性EGFR T790M非可逆抑制剂WZ4002，但因为知识产权纠纷无法进一步开发；2012年，美国Clovis Oncology 公司才启动了其选择性的EGFRT790M突变体抑制剂CO-1686的I期临床研究，但该化合物选择性一般，仅为25倍[Kd(EGFRWT)/ Kd(EGFRL858R/T790M ) = 25]。
成功设计和合成了Pyrimido[4,5-d]pyrimidin-4(1H)-one类化合物作为全新的特异性EGFR T790M抑制剂。代表性化合物3g对EGFRT790M/L858R 的Kd为2.6nM，其选择性高达120-240倍。进一步研究表明，化合物在较高浓度下对其它456激酶不产生明显抑制，是目前特异性最高的EGFR T790M突变体抑制剂之一。同时，3g也可有效地抑制携带EGFRL858R/T790M 突变的耐药性H1975肺癌细胞的增殖（IC50为86nM），而对携带EGFRWT的正常细胞不产生明显的抑制作用（IC50> 10mM）。
周四 十月 20, 2016 3:09 pm